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在2025年度上海市科学技术奖励大会上，由华东理工大学李洪林教授领衔的“从物理模型到AI赋能创新药物发现”项目荣获上海市自然科学奖一等奖。团队独辟蹊径，从“物理模型”到“AI赋能”，用创新的计算方法给新药研发装上了“智能引擎”，大幅提升了研发效率和成功率。

新药研发，从来不是短跑，而是一场持续十余年的马拉松。过去常见的认知是：平均耗时超过10年、投入超过10亿美元、成功上市概率不足10%；但最新行业测算显示，真实投入往往更高——研发周期普遍延长至10—15年，单个成功新药的综合研发成本已达到数十亿美元，而最终能够走向市场的项目仍不足十分之一。科学家要从数以万计的化合物中大海捞针般筛选出有效候选分子，再通过漫长实验验证其安全性与有效性。

AI时代的到来，改变了上述局面，它构建融合物理机制与数据驱动的新范式：以物理模型刻画分子相互作用规律与结合动力学过程，实现作用机制的可解释解析；同时结合AI学习复杂非线性关系，将领域知识融入模型训练，在物理机制尚不完全明确的场景下实现跨尺度推断与高效预测，提升新药设计的准确性与泛化能力。

给分子拍“3D照片”

筛选由“模糊匹配”变“精准识别”

传统药物筛选主要依赖药物的二维化学结构式，但在真实生理环境中，药物分子是以三维立体构象存在，其作用机制好比“钥匙与锁”的匹配，空间契合度至关重要。

项目团队首创了基于空间药效特征的三维分子相似性三角哈希算法，为每一个药物分子构建一张“3D身份证”——不仅记录其整体结构，更重点刻画其在空间中的关键药效特征，包括带正电、负电区域、疏水区域及空间大小形态等。这一突破使药物筛选从传统的“结构类比”跃迁至“分子母核跃迁”模式——不再局限于寻找“长得像”的“双胞胎”，而是挖掘功能相似但化学骨架完全不同的“神似者”，显著提升命中率与创新性。

预测药物“停留多久”

解锁药效动力学关键密码

药物与靶标的结合并非静态的“握手”，而是一场持续发生的动态“舞蹈”——分子不断经历结合与解离，始终处于“上去—停留—再离开”的动态平衡。决定药物真实疗效的关键，不仅在于是否结合，更在于“结合多快、停留多久”，这些参数直接决定了药物起效速度与药效维持时间。然而，长期以来对这一动态过程的高精度预测始终是国际难题。

项目团队创新性地将蛋白质折叠能量全景图与化学反应过渡态理论相结合，构建出能够精确描述药物—靶标相互作用动态过程的全新理论框架，在国际上率先实现了结合动力学参数的高精度计算。研究者不仅能判断药物“能不能结合”，还能预测“结合得有多稳、停留时间有多长”，为药物理性优化提供了关键理论支撑。

攻克“新模态药物”设计难题

告别实验盲试

PROTAC、分子胶等“新模态药物”正成为药物研发的前沿方向——其核心不再仅是“抑制”靶标功能，而是将靶蛋白直接标记并引导降解，实现对传统“不可成药靶点”的有效调控。然而，这类分子结构与作用机制复杂，几乎没有现成计算模型可用。

项目团队采用“知识驱动”技术路线，将海量药物数据、生物信息与物理化学规律进行系统整合,率先探索构建面向PROTAC药物设计的知识驱动AI模型体系，实现候选分子的智能生成与成药潜力评估，推动新模态药物设计由经验筛选向智能设计转变。

目前，上述计算方法已在国际学术界产生广泛影响：相关工具被全球同行下载超1000次，在线计算平台累计拥有国内外3.9万名用户，完成19.6万次科学计算任务。多家国际顶尖科研机构将其作为方法学“标杆基准”进行对比评测，多个国外团队已基于该方法成功发现候选药物分子——标志着该技术体系已跻身国际领先水平。